UVOD

Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB) je napredujoča pljučna bolezen, za katero je značilna vztrajna obstrukcija pretoka zraka in pljučno vnetje, ki ga povzroča predvsem vdihavanje cigaretnega dima. Pljučno vnetje vključuje makrofage, epitelne celice, dendritične celice, nevtrofilce, eozinofilce in limfocite T in B, ki sproščajo številne vnetne mediatorje, ki prispevajo k patofiziologiji KOPB. Poleg tega je antioksidativna zmogljivost pri KOPB zmanjšana, medtem ko se sproščanje oksidanta iz povečanih aktiviranih vnetnih celic poveča. Posledični oksidativni stres se še dodatno poveča med poslabšanji in je lahko povezan s povečanim vnetjem, preoblikovanjem dihalnih poti in odpornostjo na kortikosteroide.

Poleg okvare dihanja k bremenu bolezni in umrljivosti prispevajo zunajpljučne manifestacije in sočasne bolezni. Bolezen srca in ožilja je pogosta spremljajoča bolezen pri bolnikih s KOPB in je celo glavni vzrok umrljivosti pri bolnikih z blago do zmerno KOPB. Poleg tega je propadanje skeletnih mišic zelo razširjeno pri KOPB, zlasti pri bolnikih z emfizemom, in je povezano z intrinzičnimi mišičnimi nenormalnostmi. V mišicah spodnjih okončin bolnikov s KOPB so dosledno poročali o premiku od manj oksidativnih mišičnih vlaken tipa I proti bolj glikolitičnim mišičnim vlaknom tipa II in izrazito znižane ravni fosforilirane proteinske kinaze, aktivirane z adenozin monofosfatom (AMPK) in receptorja gama koaktivatorja 1 -alfa (PGC-1α), aktiviranega s peroksisomskim proliferatorjem, so opazili v mišičnih biopsijah bolnikov s KOPB. Poleg tega se ti bolniki bolj zanašajo na presnovno manj učinkovito mitohondrijsko dihanje, ki ga poganja kompleks II. Poleg tega so opazili povečano proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst v mitohondrijih skeletnih mišic bolnikov s KOPB v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Pri bolnikih s KOPB so prizadete tudi dihalne mišice, predvsem zaradi hiperinflacije pljuč in povečanega upora in obstrukcije dihalnih poti, pa tudi zaradi sistemskih dejavnikov, kot sta vnetje in oksidativni stres. V nasprotju z mišicami spodnjih okončin ima diafragma povečan delež vlaken tipa I ter povečano vsebnost mitohondrijev in kapilar. Povečanje mišičnega oksidativnega metabolizma bi lahko bilo koristno za bolnike s KOPB s spodbujanjem prilagoditvenih sprememb v dihalnih mišicah in/ali razveljavitvijo spremenjenega metabolizma celične energije v mišicah okončin.

Naravni polifenol resveratrol (3,5,4′-trihidroksistilben) bi lahko bil zanimiv terapevtski kandidat za KOPB, saj je hkrati usmerjen tako na pljučno kot zunajpljučno patologijo. Zanimanje za resveratrol se je začelo, ko so ugotovili kardioprotektivne učinke rdečega vina. Dandanes je resveratrol deležen vse večjega zanimanja zaradi njegovega potenciala za izboljšanje presnovnega zdravja ter njegovih protivnetnih in antioksidativnih lastnosti, kar lahko koristi tudi pljučem in mišicam. Ugodne učinke resveratrola so pregledali v povezavi s staranjem, debelostjo ali sladkorno boleznijo, vendar ne v zvezi s KOPB. Tukaj bomo zato ovrednotili razpoložljive dokaze o učinkih resveratrola na poškodbe pljuč, mišični metabolizem in profil tveganja za srčno-žilne bolezni ter razpravljali o tem, ali je dodajanje resveratrola le hvalospev ali bi lahko dalo upanje bolnikom s KOPB. 

 

MEHANIZMI DELOVANJA RESVERATROLA

Resveratrol izvaja svoje blagodejne učinke na zdravje prek več signalnih poti , ki so bile pregledane drugje. Tukaj bomo na kratko povzeli procese in molekularne poti, na katere vpliva resveratrol in so pomembni za KOPB, s poudarkom na molekularnih ciljih za zmanjšanje okvare pljuč in mišic. Najpomembnejša tarča za nadaljnje učinke resveratrola je Sirtuin 1 (SIRT1), od nikotinamid adenin dinukleotida odvisna histonska deacetilaza, ki spodbuja celično preživetje, ki jo aktivira resveratrol neposredno ali posredno preko aktivacije AMPK. Predlagano je bilo, da je aktivacija SIRT1 vključena v številne koristne učinke resveratrola na zdravje. Najprej SIRT1 aktivira PGC-1α, glavnega regulatorja mitohondrijske presnove in biogeneze. ^{Ta koristen učinek resveratrola lahko izboljša mitohondrijsko funkcijo, za katero je} znano, da je ogrožena v mišicah in pljučih bolnikov s KOPB. Drugič, aktivacija SIRT1 lahko modulira več faktorjev transkripcije odziva na stres, kot je forkhead box O (FOXO)3, ki uravnava avtofagijo. Avtofagija je proces izločanja organelov in proteinov po lizosomski razgradni poti; poveča se tako v pljučih kot v skeletnih mišicah bolnikov s KOPB. Tretjič, SIRT1 zniža transkripcijski faktor jedrski faktor kapa B (NF-κB), ki je vključen v protivnetne lastnosti resveratrola. Aktivacija SIRT1 zavira razgradnjo zaviralca κB, zavira translokacijo NF-κB v jedro in zmanjša izražanje vnetnih in imunskih genov, vključno s provnetnimi citokini, kemokini, vnetnimi encimi in adhezijskimi molekulami. Druge domnevne poti, ki so odgovorne za protivnetne lastnosti resveratrola, so bile opisane drugje, a ker je večina vnetnih proteinov, reguliranih navzgor v makrofagih KOPB, regulirana s potjo NF-κB, bi bila ta pot najbolj zanimiva za resveratrol pri KOPB. .

Poleg tega ima resveratrol svoje antioksidativne učinke predvsem z uravnavanjem faktorja 2, povezanega z jedrskim faktorjem eritroid-2 (Nrf2). Z zaviranjem vnetnih citokinov in oksidativnega stresa ima Nrf2 zaščitno vlogo pred vnetjem v celicah. Običajno se Nrf2 aktivira z oksidativnim stresom; pri KOPB pa aktivacija kljub visokim stopnjam oksidativnega stresa v pljučih ni primerna. Aktivacija Nrf2 povzroči indukcijo številnih antioksidativnih encimov, vključno s heme-oksigenazo-1, superoksid dismutazo, glutation peroksidazo in katalazo, in lahko ščiti pred poškodbami, vnetjem in oksidativno celično smrtjo. Predvideva se tudi, da aktivacijo Nrf2 posreduje SIRT1. Opisane protivnetne in antioksidativne lastnosti resveratrola lahko prispevajo tudi k zaščitnim učinkom na srce in ožilje, kot je opisano drugje .

UČINKI RESVERATROLA NA POŠKODBE PLJUČ

V predkliničnih modelih so dokazali protivnetne in antioksidativne lastnosti resveratrola v pljučih. Resveratrol povzroči zmanjšanje nevtrofilije pljučnega tkiva in proinflamatornih citokinov v modelu akutnega vnetja dihalnih poti, ki ga povzroči lipopolisaharid (LPS) pri glodalcih. Poleg tega je in vitro zdravljenje z resveratrolom zaviralo sproščanje vnetnih citokinov iz makrofagov tekočine bronhoalveolarne lavaže in gladkih mišičnih celic človeških bronhijev, izoliranih pri bolnikih s KOPB. Te protivnetne učinke resveratrola so pripisali zaviranju aktivacije NF-κB. Dokazano je tudi, da resveratrol zavira avtofagijo in vitrov človeških bronhialnih epitelijskih celicah in in vivo v modelu LPS in KOPB pri miših, povzročenih s cigaretnim dimom, z obrnitvijo zmanjšanja izražanja SIRT1 in FoxO3a ter z zmanjšanjem proizvodnje proteina Beclin1.

Dolgotrajna izpostavljenost cigaretnemu dimu je povzročila dolgotrajne okvare mitohondrijske strukture in delovanja epitelijskih celic bronhijev, ki jih je povzročil oksidativni stres. Ta mitohondrijska disfunkcija je prav tako vključena v patogenezo KOPB in je lahko povezana z zmanjšanjem PGC-1α. Pokazalo se je, da resveratrol zmanjša oksidativni stres, ki ga povzroča cigaretni dim, v epitelijskih celicah človeških pljuč z jedrsko translokacijo Nrf2, ki jo verjetno posreduje SIRT1. Poleg tega je intratrahealna instilacija resveratrola pri miših povzročila zvišane ravni SIRT1 in ohranila PGC-1α v alveolarnih epitelnih celicah. Ti mitohondrijski učinki so bili povezani z vzdrževanjem strukture in delovanja pljuč.

Kortikosteroidi lahko zavrejo sproščanje vnetnih mediatorjev v makrofagih, vendar ne uspejo dovolj zatreti vnetja dihalnih poti pri stabilni KOPB. Poleg tega je pri dolgotrajnem zdravljenju s peroralnimi kortikosteroidi veliko tveganje za pomembne neželene učinke, kot so zvišanje ravni glukoze v krvi, atrofija mišic in trebušna debelost. Resveratrol bi lahko bil alternativno zdravljenje kortikosteroidov pri KOPB. V gojenih človeških dihalnih poteh so gladke mišične celice, izpostavljene TNF-α resveratrolu, učinkoviteje zmanjšale sproščanje vnetnih mediatorjev kot deksametazon. Poleg tega je bil resveratrol boljši od deksametazona pri zmanjševanju citokinov, povezanih s KOPB, in matrične metaloproteaze-9 v gladkih mišičnih celicah človeških dihalnih poti in alveolarnih makrofagih. Ti možni učinki resveratrola so privedli do razvoja razpršeno posušenega resveratrolnega prahu, ki je in vitro pokazal protivnetno delovanje.

Različni opisani eksperimentalni modeli dosledno kažejo koristne učinke resveratrola na vnetne procese in označevalce oksidativnega stresa v pljučih. Vendar do zdaj ni na voljo nobenih kliničnih dokazov o konceptu, ki bi potrdili te rezultate v kliničnem okolju.

UČINKI RESVERATROLA NA SKELETNO MIŠIČNO MASO IN ZDRAVJE MITOHONDRIJOV

Opisani mehanizmi delovanja nakazujejo, da lahko resveratrol tako izboljša oksidativni metabolizem skeletnih mišic kot vzdržuje maso skeletnih mišic. Timmers et al. so bili prvi, ki so potrdili izboljšano mitohondrijsko presnovo v študiji kliničnega dokaza koncepta, saj so opazili povečano izražanje mišičnih beljakovin AMPK, SIRT1, PGC-1α in citrat sintaze po 30 dneh dodajanja 150 mg/dan resveratrola v zdravi debeli moški. Čeprav je druga študija, ki je vključevala 10 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM), prav tako ugotovila povečan SIRT1 po 12 tednih resveratrola (3 g/dan), tri druge študije, vključno s T2DM, debelimi bolniki in bolniki brez debelosti, niso odkrile povečanih markerjev mitohondrijske biogeneze po zdravljenju z resveratrolom, kljub primerljivemu odmerku in trajanju. Poleg tega so po dodajanju resveratrola pri bolnikih s prekomerno telesno težo. V teh študijah niso ugotovili razlik v vsebnosti mitohondrijev, kar kaže na to, da so mitohondriji postali učinkovitejši. Protislovno je, da je druga študija odkrila povečano število mitohondrijev po 6 tednih jemanja resveratrola pri starejših odraslih, kljub spremembam velikosti in morfologije mitohondrijev. Vendar pa je bil uporabljen višji odmerek resveratrola (2–3 g/dan) v primerjavi s študijami, ki so odkrile izboljšanje mitohondrijskega dihanja (80–150 mg/dan). Poleg tega so po dolgotrajnem zdravljenju z resveratrolom ugotovili povečanje oksidativnega proteina težke verige miozina tipa I v mišici soleus primata.

Kolikor nam je znano, je samo ena študija raziskovala učinek resveratrola na mRNA skeletnih mišic in ravni izražanja beljakovin v modelu KOPB. Pri podganah, izpostavljenih cigaretnemu dimu in LPS, je dodatek z resveratrolom znižal serumski in mišični TNF-α, ki ga je spremljalo povečanje AMPK. Skupaj ti rezultati kažejo obetavne rezultate resveratrola na oksidativni metabolizem skeletnih mišic.

Preliminarni podatki kažejo tudi na številne ugodne učinke resveratrola na vzdrževanje mase skeletnih mišic. V miotubusih C2C12 in pri miših je resveratrol zaviral mišično atrofijo, povzročeno s TNF-α ali glukokortikoidi , z zaviranjem atrogenov navzdol po signalni poti Akt/mTOR/FOXO1. Poleg tega je resveratrol zmanjšal izražanje s palmitatom povzročenega vnetja v mioblastih C2C12 z mehanizmi, ki vključujejo zaviranje oksidativnega stresa in zmanjšanje aktivnosti NF-κB. Poleg tega naj bi izguba oksidativne sposobnosti pospešila proces izgube mišic. Zato lahko izboljšanje oksidativne sposobnosti skeletnih mišic ohrani maso skeletnih mišic. Teh predkliničnih učinkov resveratrola na vzdrževanje skeletnih mišic še niso opazili v kliničnih študijah pri ljudeh, verjetno zato, ker proučevane populacije (tj. zdravi debeli ali nedebeli posamezniki z metaboličnim sindromom) niso bile označene z mišičnimi zapravljanje.

UČINKI RESVERATROLA NA PROFIL TVEGANJA KARDIOVASKULARNIH

Predklinične študije na živalih so pokazale koristne učinke resveratrola pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni, kot je bilo nedavno pregledano. Vendar so ti pregledi tudi razkrili, da so klinične študije dale nedosledne rezultate in niso bile tako obetavne kot predklinični podatki. Kljub temu je nedavna metaanaliza, ki je vključevala udeležence s prekomerno telesno težo in debelostjo, pokazala, da so bili SBP, glukoza na tešče in skupni holesterol znatno nižji po dodatku resveratrola, medtem ko so drugi parametri srčno-žilnega tveganja ostali nespremenjeni. Natančneje, analiza podskupin je pokazala, da so bili koristni učinki resveratrola odkriti pri visokih odmerkih resveratrola (≥300 mg/dan). Spremenljivost v odmerkih (8–3000 mg/dan) in trajanju (2 tedna do 6 mesecev) med študijami ter nizka biološka uporabnost resveratrola lahko prispevajo k razlikam v rezultatih med študijami. Dejstvo, da so bili nekateri parametri srčno-žilnega tveganja znižani v skupini posameznikov s tveganjem za srčno-žilne bolezni, še vedno pomeni, da resveratrol lahko zmanjša srčno-žilno tveganje. Pri KOPB so ne le debeli bolniki, ampak tudi bolniki z normalno telesno težo že izpostavljeni povečanemu srčno-žilnemu tveganju.

RESVERATROL PRI KRONIČNI OPSTRUKTIVNI PLJUČNI BOLEZNI

Resveratrol bi lahko bil zanimiv za KOPB, saj cilja tako na pljuča kot na mišice prek mehanizmov, ki se prekrivajo (sl.​(slika 1).1). Prvič, protivnetne lastnosti resveratrola lahko zmanjšajo okvaro pljuč in mišic in lahko potencialno celo zmanjšajo potrebo po protivnetnih zdravilih z njihovimi negativnimi stranskimi učinki. Sistemsko vnetje, merjeno z NF-κB, TNF-α in ekspresijo proteina matrične metaloproteaze-9 v limfocitih, je bilo povečano pri bolnikih s KOPB v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami in zmanjšano po zdravljenju z resveratrolom. To povečano sistemsko vnetje lahko prizadene tako pljuča kot mišice. Poleg tega ima povečano število makrofagov v pljučih ključno vlogo v patofiziologiji KOPB in večino vnetnih proteinov, ki so v teh makrofagih regulirani navzgor, uravnava NF-κB. Vnetna modulacija v pljučih bi bila torej koristna za KOPB. Ker je bilo sistemsko vnetje vpleteno v propadanje skeletnih mišic, izgubo mitohondrijske kapacitete spodnjih okončin in propadanje dihalnih mišic, bi protivnetni učinki resveratrola koristili tudi mišičnim okvaram pri KOPB.

SLIKA 1

Shematski pregled koristnih učinkov resveratrola na okvaro pljuč, mišični metabolizem in tveganje za srčno-žilne bolezni pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo.

Resveratrol ne le posredno izboljša oksidativno sposobnost mitohondrijev preko svojih protivnetnih lastnosti, ampak tudi neposredno preko osi AMPK-SIRT1-PGC-1α. Tudi ta ugoden učinek resveratrola lahko vpliva tako na mišice kot na pljuča, saj se ravni SIRT1 in PGC-1α zmanjšajo tako v pljučnem kot mišičnem tkivu bolnikov s KOPB. Predklinične ugotovitve kažejo, da lahko inhalirani resveratrol izboljša delovanje mitohondrijev v pljučih in posledično ohrani strukturo in delovanje pljuč pri KOPB. V mišicah je prehransko dopolnilo z resveratrolom pokazalo izboljšano mitohondrijsko funkcijo, ki jo je spremljalo izboljšano mitohondrijsko dihanje pri debelih moških.

Končno lahko antioksidativne lastnosti resveratrola vplivajo tako na pljuča kot tudi na skeletne mišice. Pri bolnikih s KOPB so opazili visoke ravni oksidativnega stresa v pljučih in so bili povezani s povečanim vnetjem, remodeliranjem dihalnih poti, avtoimunostjo in odpornostjo na kortikosteroide. Zmanjšanje oksidativnega stresa bi bilo torej koristno za zmanjšanje poškodbe pljuč pri KOPB. Poleg tega številne študije kažejo pomembno vlogo oksidativnega stresa pri disfunkciji skeletnih in dihalnih mišic ter izgubi skeletne mišične mase pri bolnikih s KOPB.

Zaradi prekrivajočih se mehanizmov v pljučih in skeletnih mišicah, ki jih lahko izboljša resveratrol, bi bilo zdravljenje z resveratrolom še bolj zanimivo za specifične fenotipe bolnikov s KOPB. Na primer, kahektični fenotip KOPB, za katerega je značilna visoka razširjenost emfizema in propadanje mišic, kaže resnejše nepravilnosti v mišično-oksidativnem fenotipu, ki bi ga lahko izboljšal resveratrol. Poleg tega bi bili bolniki s KOPB, ki pogosto doživljajo poslabšanja, še ena zanimiva populacija za zdravljenje z resveratrolom, saj poslabšanja pogosto spremljajo pljučna in sistemska vnetja ter so povezana s povečano dovzetnostjo za propadanje mišic.